Open Universiteit
   About DSpace Software Open Universiteit border=

DSpace at Open Universiteit >
l. Master Thesis >
- School of Science >

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1820/4553

Title: Gen-milieu relaties in congenitale hernia diafragmatica (CHD)
Authors: Brosens, Erwin
Keywords: Vitamine A
Retinoic Acid
Congenitale hernia diafragmatica
COUPTFII
NR2F2
CRABP1
CRABP2
STRA6
overlevingscurve
celkweek
expressie array
toxiciteit
Issue Date: 27-Nov-2012
Publisher: Open Universiteit Nederland
Abstract: Centraal in dit onderzoek staat de congenitale afwijking hernia diafragmatica (CHD). CHD is een afwijking in de vorming van het diafragma en naast het niet sluiten van het diafragma wordt CHD verder gekarakteriseerd door long hypoplasie en postnatale pulmonaire hypertensie. Hoewel er nog veel onduidelijkheden zijn, is het waarschijnlijk dat in de overgrote meerderheid van de gevallen de etiologie van CHD multifactorieel is, waarbij zowel genetische als omgevingsfactoren een rol spelen (Beurskens, Klaassens et al. 2007; Klaassens 2007). De belangrijkste milieufactor geassocieerd aan het ontstaan van CHD is vitamine A. (Greer, Babiuk et al. 2003) Genen gedeleteerd in CHD patiënten spelen in bepaalde gevallen een rol in de vitamine A pathway. (Klaassens 2007; Pober 2008) Er ook veel aanwijzingen voor een sterke genetische component bij het ontstaan van CHD. Er zijn familiaire casussen beschreven en verspreid over het genoom zijn copy number variaties (CNV’s) gevonden in CHD kinderen met de complexe CHD variant. (Thomas, Stern et al. 1976; Hitch, Carson et al. 1989; Gibbs, Rice et al. 1997) In dit onderzoek is het effect van de blootstelling aan verschillende concentraties vitamine A op huidfibroblast celculturen van CHD patiënten onderzocht. Deze patiënten hebben een deletie van (een deel van) chromosoom 15. Hoewel op dit moment wordt aangenomen dat niet een overmaat aan vitamine A maar juist een tekort eraan een rol speelt in de etiologie van CHD worden de fibroblast celculturen in dit onderzoek aan een overmaat vitamine A blootgesteld. Binnen de toxicologie worden effecten van lage doses vaak voorspeld uit resultaten met experimenten bij hoge dosisniveaus. (Niesink R. J. M., Vries J. de et al. 1996; Marceau, Gallot et al. 2007) Wij hebben gewerkt onder de hypothese dat genen gedeleteerd bij de onderzochte CHD patiënten een rol spelen in de vitamine A pathway en dat door overstimulering met vitamine A een verstoring van deze pathway kan worden aangetoond. Getracht is een relatie te leggen tussen bekende 15q26 deleties in CHD patiënten en de gevolgen op expressieniveau genoombreed, al dan niet onder invloed van vitamine A. Er zijn geen afwijkende expressiepatronen gevonden onder invloed van ATRA die kunnen worden terug gekoppeld aan de 15q26 deletie in combinatie met de ziekte CHD. Enkele genen uit het deletiegebied hadden wel een afwijkend expressiepatroon, maar dit was ofwel niet onder invloed van ATRA, of slechts in 1 patiënt het geval. Met de gebruikte methoden kon ATRA invloed niet worden geassocieerd met de CHD afwijking in combinatie met de 15q26 deletie. Opmerkelijk was wel dat belangrijke genen betrokken bij ATRA metabolisme (CRABP2 en CYP26A1) wel anders reageerden op de blootstelling. Mogelijk kan hier dus wel een verband worden gevonden tussen ATRA homeostase en de CHD afwijking. Er wordt geadviseerd de uitkomsten van dit onderzoek eerst te valideren met een andere techniek dan gebruikt in dit onderzoek. Bovendien wordt aangeraden om bij een positieve validatie verder onderzoek naar ATRA homeostase in CHD patiënten zonder een chromosomale 15q26 deletie uit te voeren.
URI: http://hdl.handle.net/1820/4553
Appears in Collections:- School of Science

Files in This Item:

There are no files associated with this item.

View Statistics

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.

 

Valid XHTML 1.0! Copyright © 2003 - 2010 Open Universiteit - Feedback